Die USA kauften die Konkursmasse für 40 Millionen Dollar. Es war ein guter Deal. Gegen Anerkennung der Republik Panama und eine einmalige Zahlung von 10 Millionen sowie ab 1913 von jährlich 250.000 US$ sicherten sich die USA "auf Ewigkeit" alle Rechte zum Bau, Betrieb und Schutz des Kanals; die Panamakanalzone (auf beiden Seiten des Wasserweges jeweils etwa 8 km tief, insgesamt 1431 km²) wurde 1903 Hoheitsgebiet der USA, der Kanal 1914 offiziell eröffnet. Mehr als 50 Jahre lang behandelten die USA Panama und den Kanal so, als sei beides ihr Eigentum.

Dann entmachtete 1968 Omar Torrijos Herrera mit Hilfe der Nationalgarde die zivile Regierung und handelte mit der Regierung des US-Präsidenten Carter ein Grundsatzabkommen über die schrittweise Übergabe des Kanals bis zum 1. Januar 2000 aus. 1978 ratifizierte Washington den Vertrag.
Anfang der 90er Jahre intervenierte die USA noch einmal, um den Militärmachthaber General Noriega gefangenzusetzen.

Mit einem Festakt an der Kanalschleuse feierte die Regierung von Panama am 14.12.1999 gemeinsam mit internationalen Gästen die Übergabe des Panamakanals zum Ende des Jahres. Am 31.12.1999 wurde die Kontrolle über die 1914 eröffnete wichtige Wasserstraße zwischen Atlantik und Pazifik von den USA an Panama übertragen. Panama erhielt damit erstmals seit seiner Unabhängigkeit (1903) die volle Souveränität über sein Staatsgebiet. Der ehemalige US-Präsident Jimmy Carter war mit einer amerikanischen Delegation angereist. Er hatte die Kanalübergabe 1977 mit der panamaischen Regierung nach schweren Auseinandersetzungen wegen der US-Präsenz im Land beschlossen. Die rund 82 km lange Wasserstraße wurde ab 1904 von den USA erbaut, nachdem sie Panama im Unabhängigkeitskampf von Kolumbien unterstützt hatten.
Die Amerikaner kontrollierten einen 16 km breiten Landstreifen rund um den Kanal. Seither wurden jährlich 13 000 Schiffe durch die Landenge geschleust.

Die panamaische Regierung hat die Ausweitung der Kapazitäten des Kanals in Angriff genommen. Im Herbst 2006 kam es im Rahmen einer Volksabstimmung zu einem überwältigenden Votum zugunsten des Kanals. Die Arbeiten sind bereits aufgenommen.